İstanbul, tarihi boyunca Byzantion, Deutera Roma (İkinci Roma), Nea Roma (Yeni Roma), Konstantinopolis, Dersaadet, Deraliye ve Konstantiniye adlarıyla anılmıştır. Yaygın kanıya göre, İstanbul çevresindeki en eski yerleşim yeri, Anadolu yakasındaki Fikirtepe'dir. Bu bölgenin, Kalkolitik Çağdan, İ.Ö. 3. binin başlarından itibaren iskân edildiği bilinmektedir. Bununla birlikte, İstanbul'un 20 km. batısındaki Küçükçekmece'nin kuzeyindeki kayalık bir tepe üzerinde yer alan Yarımburgaz Mağarası'ndaki buluntular, Orta Paleolitik çağdan başlayarak burada insanların yaşadığını göstermektedir. Nitekim, bu mağara Bizanslılar zamanında kutsal bir yer olarak kabul edilmiştir. Bu verilere karşın, ilk kentin, doğal bir koy olan 7.5 km. uzunluğundaki Haliç (Keras)'in üst tarafında, Alibey ve Kâğıthane dereleri arasındaki dağlık yüksek burunda, Silivritepe'de kurulduğu öne sürülmektedir. Küçük kayıkların güvenli sığınağı olan bu bölgede her mevsim bol miktarda balık bulunur, kıyıları tarım açısından verimli ve elverişlidir, derelerinden tatlı su elde edilir. Ayrıca, bugün Sarayburnu olarak bilinen ve kent surlarıyla kuşatılmış bölgenin de iskân edildiği bilinmektedir. Nitekim, İ.S. 1. yüzyılda yaşamış ünlü Romalı yazar Plinius, bu kesimde Lygos adı verilen bir köyün bulunduğundan söz etmektedir. Muhtemelen burası, İ.Ö. 1. binde Boğaz'a yerleşen Iraklara aitti. İ.Ö. 8. ya da 7. yüzyılda ise Megaralılar Ege ve Marmara kıyılarından Boğaz'a gelerek Sarayburnu (Akra)'nda, muhtemelen eski Trak yerleşmesinin üzerine kentlerini kurmadan önce Khalkedon (Kadıköy) çevresine yerleşmişlerdi. Bu dönemde, Halic'in sonunda, Galata'nın bulunduğu kesimde ve Hrisopolis (Üsküdar)/te de Yunan yerleşmeleri olduğu belirtilir. Sarayburnu'ndaki yerleşme sonradan Byzantion olarak anılmaya başlandı, diğer kesimler ise Konstantinopolis'in dış mahalleleri haline geldi. Bu dönemden sonra, İ.Ö. 513'te Pers, İ.Ö. 479'da Sparta, İ.Ö. 477 sonrasında Atinalıların egemenliğinden söz edilebilir. Kent, İ.Ö. 340-339'da da Makedonya Kralı II. Philippus'un eline geçti.
Helenistik Çağ Byzantionu'nun Sirkeci, Alemdar Tepesi ve Ahırkapı çevresinde geliştiği; tüm yapıların Topkapı Sarayı'nın dış duvarları içinde yer aldığı anlaşılmaktadır. Kent, taş bloklarla yapılmış sağlam duvarlarla kuşatılmıştı, batıdaki Trakion Kapısı ile 27 kulesi bulunmaktaydı. Sarayburnu yakınındaki tepede yer alan ve içinde saray, tapınaklar (Zeus, Athena, Artemis-Selene ve Poseidon), hamamlar, gymnasion, stadion ve tiyatronun bulunduğu Akropolis ayrı bir duvarla kuşatılmıştı. Nekropolis (mezarlık) de batıda, surların dışındaydı. İ.Ö. 2. yüzyıl sonlarına kadar, yüksek duvarlarla çevrilmiş Byzantion zengin bir kentti. Bu refah düzeyinin kaynağını balıkçılıktan elde edilen gelirler, Boğaz'ı geçen gemilerden alınan vergiler ve toprağın verimliliği oluşturmaktaydı. Bu varlıklı yaşam İ.S. 193 yılma, Roma İmparatorluğunda taht kavgalarının neden olduğu kargaşalık dönemine kadar sürdü. Bu olayların sonucunda tahrip olan ve küçülerek köy konumuna düşen yerleşim Perinthos(Marmara Ereğlisi)'a bağlandı. Devletin yönetimim ele geçiren Septimus Severus zamanında (193-211) önce en önemli yapıları ile birlikte büyük ölçüde yıkılan, daha sonra yeniden daha büyük olarak kumlan kent, oğlu Aurelius Antoninus Caracalla'nın adına izafeten Anatonina olarak tanındı. Sirkeci'den Çemberlitaş'a, oradan da doğuda Marmara Denizi'ne kadar uzanan, ancak günümüze gelememiş surlar Septimus Severus tarafından yaptırıldı. Kent merkezi, hamamlar (heykelleriyle ünlü Zeuksippos da bunların arasındaydı), tapınaklar (Apollon-Helios ve Aphrodite) ve tiyatro da dahil olmak üzere anıtsal yapılarla donatılmıştı. Nekropolis (mezarlık), Çemberlitaş'la Beyazıt arasındaki alanda yer almaktaydı. Zamanın ana yolları iki yanda sütunlarla sınırlandırılmıştı ve bu caddelerin en ünlüsü, Divanyolu (Yeniçeriler) Caddesi güzergâhım izleyen Meşe idi.
